Valtrex 40

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les données des essais cliniques ont été utilisées pour attribuer des catégories de fréquence à ARs si, dans les essais, il y avait des preuves d'une association avec valaciclovir. Pour ARs identifiés à partir de l'expérience post-commerTadalafilation, mais non observés dans les essais cliniques, la valeur la plus conservatrice de l'estimation ponctuelle (traitement de l'herpès labial). Cliniques du système nerveux des données de première instance troubles Insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë (en particulier chez les patients âgés ou chez les patients présentant une insuffisance rénale recevant supérieures aux doses recommandées). La douleur rénale peut être associée à une insuffisance rénale. intratubulaire précipitation de cristaux d'aciclovir dans le rein a également été rapportée. apport hydrique suffisant doit être assuré pendant le traitement (voir rubrique 4.4). Des informations supplémentaires sur les populations particulières Il y a eu des rapports d'insuffisance rénale, d'anémie hémolytique microangiopathique et de thrombocytopénie (parfois en combinaison) chez les patients adultes sévèrement immunodéprimés, en particulier ceux ayant une maladie VIH avancée, recevant des doses élevées (8000 mg par jour) de valaciclovir pendant de longues périodes essais cliniques. Ces résultats ont également été observés chez des patients non traités par valaciclovir qui ont les mêmes conditions sous-jacentes ou concomitantes. La déclaration des effets indésirables soupçonnés Déclaration des effets indésirables soupçonnés après l'autorisation du médicament est important. Il permet la surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable présumé via Yellow Card Scheme à: www. mhra. gov. uk/yellowcard. Les symptômes et signes d'insuffisance rénale aiguë et des symptômes neurologiques, y compris la confusion, hallucinations, agitation, diminution de la conscience et le coma, ont été rapportés chez des patients recevant des surdoses de valaciclovir. Les nausées et les vomissements peuvent également survenir. La prudence est nécessaire pour éviter un surdosage accidentel. Bon nombre des cas déclarés concernaient des insuffisants rénaux et les patients âgés recevant des surdosages répétés, en raison de l'absence de réduction de la posologie appropriée. Les patients doivent être étroitement surveillés pour des signes de toxicité. Hémodialyse améliore de façon significative l'élimination de l'aciclovir dans le sang et peut donc être considéré comme une option de gestion en cas de surdosage symptomatique. 5. Propriétés pharmacologiques 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Antiviraux à usage systémique groupe pharmacothérapeutique: nucléosides et nucléotides à l'exclusion des inhibiteurs de la transcriptase inverse, code ATC: J05AB11. Mécanisme d'action Le valaciclovir, un antiviral, est l'ester L-valine de l'aciclovir. Aciclovir est une purine (guanine) analogue nucléosidique. Le valaciclovir est rapidement et presque complètement converti en l'homme à l'aciclovir et valine, probablement par l'enzyme appelée valaciclovir hydrolase. L'aciclovir est un inhibiteur spécifique du virus de l'herpès avec une activité in vitro contre le virus de l'herpès simplex (HSV) de type 1 et de type 2, le virus de la varicelle et du zona (VZV), le cytomégalovirus (CMV), le virus Epstein-Barr (EBV) et le virus de l'herpès humain 6 (HHV-6). Aciclovir inhibe la synthèse de l'ADN du virus de l'herpès, une fois qu'il a été phosphorylée à la forme triphosphate active. La première étape de phosphorylation nécessite l'activité d'une enzyme spécifique du virus. Dans le cas du HSV, VZV, EBV, et cette enzyme est la thymidine kinase virale (TK), qui est seulement présent dans les cellules infectées par le virus. La sélectivité est maintenue dans le CMV avec une phosphorylation, au moins en partie, étant médiée par le produit du gène de la phosphotransferase de UL97. Cette exigence pour l'activation de l'aciclovir par une enzyme spécifique du virus explique en grande partie sa sélectivité. Le processus de phosphorylation est terminée (conversion de mono - à triphosphate) par les kinases cellulaires. Aciclovir triphosphate inhibe de manière compétitive l'ADN polymérase du virus et l'incorporation de ce nucléosidiques résultats analogues à terminaison de chaîne obligatoire, l'arrêt de la synthèse de l'ADN du virus et bloquant ainsi la réplication du virus. Résistance à l'aciclovir est normalement due à un phénotype déficient de la thymidine kinase qui se traduit par un virus qui est désavantagé dans l'hôte naturel. une sensibilité réduite à l'aciclovir a été décrite comme une suite d'altérations subtiles soit dans la thymidine kinase du virus ou de l'ADN polymérase. La virulence de ces variants ressemble à celle du virus de type sauvage. Suivi de HSV clinique et VZV isolats de patients recevant un traitement ou la prophylaxie aciclovir a révélé que le virus ayant une sensibilité réduite à l'aciclovir est extrêmement rare chez l'hôte immunocompétent et se trouve rarement chez les personnes gravement immunodéprimés par exemple receveurs d'organes ou de greffes de moelle osseuse, les patients recevant une chimiothérapie pour une maladie maligne et les personnes infectées par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Infection par le virus varicelle-zona Valtrex accélère la résolution de la douleur: elle réduit la durée et la proportion de patients avec une douleur associée au zona, qui comprend aiguë et, chez les patients âgés de plus de 50 ans, aussi la névralgie post-herpétique. Valtrex réduit le risque de complications oculaires du zona ophtalmique. la thérapie intraveineuse est généralement considérée comme la norme pour le traitement du zona chez les patients immunodéprimés cependant, les données limitées indiquent un bénéfice clinique du valaciclovir dans le traitement de l'infection par le VZV (herpès zoster) chez certains patients immunodéprimés, notamment ceux atteints de cancer solide d'organes, le VIH, les maladies auto-immunes, les lymphomes , la leucémie et greffe de cellules souches. Herpes Simplex Virus Infection valaciclovir pour les infections oculaires à HSV doit être administré conformément aux directives de traitement applicables. Les études sur le traitement de valaciclovir et de suppression de l'herpès génital ont été réalisées dans le VIH / HSV patients co-infectés. avec un nombre de CD4 médian de 100cells / mm3. Valaciclovir 500 mg deux fois par jour était supérieure à 1000 mg une fois par jour pour la suppression des récurrences symptomatiques valaciclovir 1000 mg deux fois par jour pour le traitement des récurrences était comparable à l'aciclovir oral 200 mg cinq fois par jour sur la durée de l'épisode d'herpès. Le valaciclovir n'a pas été étudié chez les patients présentant un déficit immunitaire sévère. L'efficacité du valaciclovir pour le traitement d'autres infections de la peau du HSV a été documenté. Le valaciclovir a montré son efficacité dans le traitement de l'herpès labial (boutons de fièvre), mucosite due à la chimiothérapie ou la radiothérapie, HSV réactivation du resurfaçage du visage, et l'herpès gladiatorum. Basé sur l'expérience de l'aciclovir historique, valaciclovir semble être aussi efficace que l'aciclovir pour le traitement de l'érythème polymorphe, eczéma herpétiforme et panaris herpétique. Le valaciclovir a été prouvée pour réduire le risque de transmission de l'herpès génital chez les adultes immunocompétents lorsqu'ils sont pris comme thérapie suppressive et combiné avec des pratiques sexuelles plus sûres. Une étude contrôlée par placebo en double aveugle a été menée en 1484 hétérosexuels, les couples adultes immunocompétents discordants pour le HSV-2 infection. Les résultats ont montré une réduction significative du risque de transmission: 75 (symptomatique HSV-2 acquisition), 50 (HSV-2 séroconversion), et 48 (acquisition globale HSV-2) pour le valaciclovir par rapport au placebo. Parmi les sujets participant à une sous-étude de l'excrétion virale, valaciclovir significativement réduit l'excrétion de 73 par rapport au placebo (voir rubrique 4.4 pour plus d'informations sur la réduction de la transmission). Infection à cytomégalovirus (voir rubrique 4.4) CMV prophylaxie par valaciclovir chez les sujets recevant une transplantation d'organe solide (rein, cœur) réduit l'apparition d'un rejet aigu de greffe, les infections opportunistes et d'autres infections par le virus de l'herpès (HSV, VZV). Il n'y a aucune étude comparative directe contre valganciclovir pour définir la prise en charge thérapeutique optimale des patients transplantés d'organes solides. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Le valaciclovir est une prodrogue de l'aciclovir. La biodisponibilité de l'aciclovir de valaciclovir est environ 3,3 à 5,5 fois supérieure à celle observée historiquement pour aciclovir par voie orale. Après administration orale, le valaciclovir d'administration est bien absorbé et rapidement et presque complètement converti en aciclovir et valine. Cette conversion est probablement médiée par une enzyme isolée à partir de foie humain appelé valaciclovir hydrolase. La biodisponibilité de l'aciclovir à partir de 1000 mg de valaciclovir est de 54, et ne soit pas réduite par la nourriture. pharmacocinétique Valaciclovir est pas proportionnelle à la dose. Le taux et le degré d'absorption diminue avec l'augmentation de la dose, ce qui entraîne une augmentation moins que proportionnelle de la Cmax sur la gamme de dose thérapeutique et une biodisponibilité réduite à des doses supérieures à 500 mg. Aciclovir pharmacocinétique (PK) estimations des paramètres suivants doses uniques de 250 à 2000 mg de valaciclovir à des sujets sains ayant une fonction rénale normale sont indiqués ci-dessous. Aciclovir PK Paramètre C pic max temps concentration T max au pic de concentration zone AUC sous la courbe concentration-temps. Les valeurs de C max et représentent AUC moyenne écart-type. Les valeurs de T max indiquent la médiane et la plage. Les concentrations plasmatiques maximales de valaciclovir inchangé sont seulement environ 4 niveaux d'aciclovir de pointe, se produisent à un temps médian de post-dose 30 à 100 min, et sont au niveau ou en dessous de la limite de quantification 3 h après l'administration. Les profils de valaciclovir et l'aciclovir pharmacocinétiques sont similaires après l'administration unique et répétée. L'herpès zoster, l'herpès simplex et l'infection à VIH ne modifient pas significativement la pharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir après administration orale de valaciclovir chez les adultes en bonne santé. Chez les receveurs de greffe recevant valaciclovir 2000 mg 4 fois par jour, les concentrations maximales d'aciclovir sont similaires ou supérieures à celles des volontaires sains recevant la même dose. Les AUC quotidiens estimés sont sensiblement plus. La liaison du valaciclovir aux protéines plasmatiques est très faible (15). la pénétration de la peste porcine classique, déterminée par CSF / AUC plasmatique rapport est indépendant de la fonction rénale et était d'environ 25 pour l'aciclovir et le métabolite 8-OH-ACV et environ 2,5 pour le CMMG métabolite. Après administration orale, le valaciclovir est converti en l'aciclovir et de la valine par la L - premier passage intestinal et / ou le métabolisme hépatique. L'aciclovir est converti dans une faible mesure au métabolites 9 (carboxyméthoxy) méthylguanine (CMMG) par l'alcool et de l'aldéhyde déshydrogénase et de 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-VCA) par l'aldéhyde oxydase. Environ 88 de l'exposition plasmatique totale combinée est attribuable à l'aciclovir, 11 à CMMG et de 1 à 8-OH-ACV. Ni valaciclovir ni aciclovir est métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Le valaciclovir est éliminé dans l'urine principalement comme aciclovir (plus de 80 de la dose récupérée) et le aciclovir métabolite CMMG (environ 14 de la dose récupérée). Le métabolite 8-OH-ACV est détecté uniquement en petites quantités dans l'urine (2 de la dose récupérée). Moins de 1 de la dose administrée de valaciclovir est récupérée dans l'urine sous forme inchangée. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, la demi-vie d'élimination plasmatique de l'aciclovir après que les deux doses uniques et multiples avec valaciclovir est environ 3 h. L'élimination de l'aciclovir est corrélée à la fonction rénale, et l'exposition à l'aciclovir augmentera avec une insuffisance rénale accrue. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal, la demi-vie d'élimination moyenne de l'aciclovir après administration de valaciclovir est environ 14 heures, contre environ 3 heures pour une fonction rénale normale (voir rubrique 4.2). L'exposition à l'aciclovir et de ses métabolites CMMG et 8-OH-ACV dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été évalué à l'état d'équilibre après la dose multiple administration de valaciclovir chez 6 patients ayant une fonction rénale normale (clairance moyenne de la créatinine 111 mL / min, plage 91-144 mL / min) recevant 2000 mg toutes les 6 heures et 3 sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr moyenne 26 mL / min, plage 17-31 mL / min) recevant 1500 mg toutes les 12 heures. Dans le plasma ainsi que CSF, les concentrations d'aciclovir, CMMG et 8-OH-ACV étaient en moyenne 2, 4 et 5-6 fois plus élevée, respectivement, à une insuffisance rénale sévère par rapport à la fonction rénale normale. Les données pharmacocinétiques indiquent que l'affaiblissement hépatique diminue le taux de conversion du valaciclovir à l'aciclovir, mais pas dans la mesure de la conversion. demi-vie Aciclovir est pas affectée. Une étude de la pharmacocinétique du valaciclovir et l'aciclovir en fin de grossesse indique que la grossesse ne modifie pas la pharmacocinétique de valaciclovir. Transfert dans le lait maternel Après administration orale d'une dose de 500 mg de valaciclovir, les concentrations d'aciclovir de pointe (Cmax) dans le lait maternel variaient de 0,5 à 2,3 fois les concentrations sériques d'aciclovir maternelle correspondant. La concentration de l'aciclovir médiane dans le lait maternel était de 2,24 microgrammes / ml (9,95 micromoles / L). Avec une dose de valaciclovir maternelle de 500 mg deux fois par jour, ce niveau exposerait le nourrisson à une dose orale de aciclovir quotidienne d'environ 0,61 mg / kg / jour. La demi-vie d'élimination de l'aciclovir du lait maternel était similaire à celle du sérum. valaciclovir inchangé n'a pas été détecté dans le sérum maternel, le lait maternel, ou l'urine du nourrisson. 5.3 Données de sécurité précliniques Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées, la génotoxicité et le potentiel cancérigène. Le valaciclovir n'a pas affecté la fertilité chez les rats mâles et femelles ayant reçu une dose par voie orale. Le valaciclovir n'a pas été tératogène chez le rat ou le lapin. Le valaciclovir est presque totalement métabolisé à l'aciclovir. administration sous-cutanée de l'aciclovir dans les tests internationalement acceptés n'a pas produit d'effets tératogènes chez le rat ou le lapin. Dans d'autres études chez des rats, des anomalies foetales et la toxicité maternelle ont été observés à des doses sous-cutanées qui ont produit des niveaux d'aciclovir plasmatiques de 100 microgrammes / ml (10 fois supérieur à 2000 mg de valaciclovir à dose unique chez l'homme avec une fonction rénale normale). 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients